Wie unbekannte molekulare Zwischenzustände sichtbar gemacht werden können

Wie unbekannte molekulare Zwischenzustände sichtbar gemacht werden können Nachricht vom 12.10.2026 https://www.uni-leipzig.de/newsdetail/artikel/wie-unbekannte-molekulare-zwischenzustaende-sichtbar-gemacht-werden-koennen-2026-09-30 Ein Forschungsteam der Universität Leipzig hat eine neue Methode entwickelt, mit der sich bisher unbekannte Zwischenzustände von Proteinen sichtbar machen lassen. Diese Zustände können für die Funktion des Proteins sehr wichtig sein und sind daher relevant für die Entwicklung neuer Medikamente. Die Forschenden vom Institut für Wirkstoffentwicklung der Medizinischen Fakultät haben diese Methode auf ein für die Blutdruckregulation wichtiges Rezeptorprotein angewendet und drei neue Proteinzustände gefunden, die mit verbesserter Herzfunktion in Verbindung stehen könnten. Die Ergebnisse sind jetzt im Fachmagazin „Structure“ veröffentlicht. Die Grafik zeigt die drei angewendeten Methoden. Quelle: Universität Leipzig, Belyaeva & Elgeti Rezeptoren sind Schaltstellen an der Oberfläche unserer Zellen. Sie empfangen Signale wie zum Beispiel Hormone und leiten diese ins Zellinnere weiter. Etwa ein Drittel aller zugelassenen Medikamente wirkt über solche Rezeptoren. „Weil jeder Rezeptor in mehrere Signalwege involviert ist, müssen wir die strukturellen Hintergründe und Auswirkungen der Wirkstoffbindung sehr detailliert verstehen“, erläutert Arbeitsgruppenleiter Dr. Matthias Elgeti und ergänzt: „Dies hilft dabei, künftige Nebenwirkungen bei der Medikamenteneinnahme vermeiden zu können.“ Die meisten Rezeptorzustände sind zu kurzlebig oder zu selten, um sie mit herkömmlichen Verfahren abbilden zu können. Daher haben die beiden Forschenden der Studie drei Ansätze miteinander kombiniert: Abstandsmessungen am Rezeptor, die durch Elektronenspinresonanz-Spektroskopie gewonnen wurden, Machine Learning zur Strukturvorhersage sowie physikalische Computersimulationen, um Molekülbewegungen zu berechnen. „Die Künstliche Intelligenz erzeugte tausende mögliche Strukturmodelle. Die Simulationen prüften deren Stabilität und die Messdaten dienten als Kontrolle“, fasst Erstautorin und Doktorandin Julia Belyaeva die Studienergebnisse der drei Methoden zusammen. Vom Konzept bis zur Einreichung des Manuskripts brauchten die beiden Forschenden anderthalb Jahre. Welchen Nutzen haben die Ergebnisse? Die neu gefundene Methode ist deutlich schneller und weniger rechenaufwendig als bisherige Verfahren. Und sie lässt sich auf andere Proteine und Messverfahren übertragen. „Die erzeugten Strukturmodelle sind öffentlich zugänglich und dienen als Ausgangspunkt für die computergestützte Suche nach neuen Wirkstoffen. Daran arbeiten wir gerade“, sagt Elgeti. „Viele Wirkstoffkandidaten fallen in Zulassungsstudien durch, weil die molekularen Wirkungsmechanismen nicht richtig aufgeklärt wurden“, erklärt Elgeti mit Blick auf zukünftige Forschungsprojekte: „Meine Arbeitsgruppe wird diese neue Methode auf weitere Rezeptoren und Signalproteine anwenden, um so die Wirkstoffentwicklung erfolgreicher zu machen.“  Das Projekt wurde gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), Sonderforschungsbereich 1423, sowie vom Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt.  Der Sonderforschungsbereich 1423 (SFB) „Strukturelle Dynamiken der GPCR-Aktivierung und -Signaltransduktion” ist eine von der DFG geförderte Forschungseinrichtung, an der fünf deutsche Fördereinrichtungen beteiligt sind. Forschende aus Lebenswissenschaften, Medizin, Pharmazie und Bioinformatik wollen ein umfassendes Verständnis der Auswirkungen der Strukturdynamik auf die Funktion von Rezeptoren erhalten und verbinden dafür strukturbiologische, biochemische und funktionelle Experimente mit computergestützten Verfahren.  Originaltitel der Publikation in Structure:  “Reconstructing hidden GPCR conformations and ligand binding modes through integrative DEER modeling”, DOI: 10.1016/j.str.2026.09.003  Erstellt von: Peggy Darius